發(fā)布時(shí)間：2022-07-26
2022年7月26日，《Journal of Experimental Medicine》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為“抑制星形膠質(zhì)細胞多巴胺受體D2緩解多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中樞神經(jīng)炎癥”的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室周嘉偉研究組和中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所梁鑫淼研究組合作共同完成。
多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統脫髓鞘和神經(jīng)炎癥為主要病理特征的自身免疫病。由于中樞神經(jīng)系統受到累及的部位的不同，患者可出現認知、視覺(jué)或運動(dòng)等系統功能不全的癥狀。大多數MS容易復發(fā)，復發(fā)后癥狀逐漸加劇，若不及時(shí)治療，致殘率高。近些年，國際上大多數研究主要關(guān)注外周免疫系統失調及其對中樞神經(jīng)系統的損害?；谶@一過(guò)程開(kāi)發(fā)的治療MS的藥物雖然可以在一定程度上緩解MS病情，改善癥狀，但卻無(wú)法使MS得到根治?？梢?jiàn)，對MS發(fā)病過(guò)程的認識亟待深化。近年來(lái)，一些研究發(fā)現，中樞神經(jīng)系統本身，包括星形膠質(zhì)細胞在MS發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但研究相對較為初步，星形膠質(zhì)細胞在這一過(guò)程中更完整的機制有待探索。
在本研究中，研究人員發(fā)現在MS患者大腦中，白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞的多巴胺受體D2（dopamine receptor D2, DRD2）的表達水平異常升高，這一現象在MS小鼠動(dòng)物模型實(shí)驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中也得到驗證。有趣的是，特異性敲除星形膠質(zhì)細胞的Drd2可以顯著(zhù)地推遲EAE小鼠發(fā)病時(shí)間，并緩解其發(fā)病的嚴重程度以及中樞神經(jīng)系統的炎癥水平。作為對比，敲除神經(jīng)元或T淋巴細胞中的Drd2則對EAE無(wú)此影響，表明DRD2的作用具有一定的細胞類(lèi)型特異性。對星形膠質(zhì)細胞進(jìn)行的RNA-seq分析發(fā)現，星形膠質(zhì)細胞DRD2主要通過(guò)PTS-PKC delta信號通路來(lái)促進(jìn)神經(jīng)炎癥，而抑制該信號通路可顯著(zhù)地降低神經(jīng)炎癥水平，并減輕EAE小鼠的發(fā)病程度。
接下來(lái)，研究人員嘗試尋找可以抑制白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞DRD2的小分子化合物。他們發(fā)現，從中草藥延胡索中提取的化合物DHCB可以有效抑制星形膠質(zhì)細胞的DRD2的活性。體外細胞培養及小鼠整體動(dòng)物實(shí)驗結果表明，DHCB在神經(jīng)元表達的DRD2基因缺失情況下，可以通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細胞的DRD2所介導的炎癥反應，緩解EAE的發(fā)病進(jìn)程。
圖注：白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞的DRD2在MS/EAE中促進(jìn)神經(jīng)炎癥。
該研究表明，星形膠質(zhì)細胞的DRD2在中樞神經(jīng)炎癥以及MS/EAE發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在僅調節星形膠質(zhì)細胞的激活，而不干預小膠質(zhì)細胞的情況下，EAE模型小鼠的發(fā)病即可得到明顯緩解，這一結果突顯了星形膠質(zhì)細胞在中樞自身免疫性疾病的神經(jīng)炎癥調控過(guò)程中的獨特角色。該研究還揭示了一條新的促進(jìn)星形膠質(zhì)細胞異?；罨?，產(chǎn)生促炎癥因子的信號通路（DRD2-PTS-PKCdelta axis），這為進(jìn)一步認識星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)退行性疾病中的作用，探究 MS的發(fā)病機制提供了新的思路，同時(shí)也為包括MS在內的自身免疫疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。
該研究主要由博士研究生鹿伸朝、吳越、郭永順、博士后梁培州和尹舒博士在周嘉偉研究員和梁鑫淼研究員的共同指導下完成。研究組的尹延青老師，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心王紅艷研究員及營(yíng)養與健康所肖意傳研究員在課題合作中做出了重要貢獻。本工作得到了科技部、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會(huì )和上海市的資助。
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